A medida que el plan maestro para construir humanos cumple 20 años, los investigadores celebran el logro histórico y buscan formas de reforzar sus deficiencias.
El Proyecto del Genoma Humano, que construyó el plano, llamado genoma de referencia humano, ha cambiado la forma en que se realiza la investigación médica, dice Ting Wang, genetista de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis. “Es muy, muy valioso”.
Por ejemplo, antes del proyecto, los medicamentos se desarrollaban por casualidad, pero tener el modelo maestro condujo al desarrollo de terapias que podrían apuntar específicamente a ciertos procesos biológicos. Como resultado, se han aprobado más de 2.000 fármacos dirigidos a genes o proteínas humanos específicos. El genoma de referencia también ha hecho posible desenredar redes complicadas involucradas en la regulación de la actividad genética (SN: 5/9/12) y aprenda más sobre cómo las modificaciones químicas del ADN modifican esa actividad (SN: 18/02/15). También ha llevado al descubrimiento de miles de genes que no producen proteínas, sino que producen muchos ARN útiles diferentes (SN: 7/4/19). Investigador exponga esos logros y otros 10 de febrero en Naturaleza.
“Dicho esto, el genoma de referencia humano que usamos tiene ciertas limitaciones”, dice Wang.
Por un lado, no está realmente terminado; permanecen huecos en la plantilla de más de 3 mil millones de letras de ADN, especialmente en tramos de ADN repetitivo. Esos son agujeros en los que la tecnología que construyó la referencia no hace un buen trabajo al leer cada letra. Los científicos saben que hay ADN allí, pero no cuánto ni cómo están ordenadas las letras. Y a pesar de ser una compilación del ADN de más de 60 personas, la referencia no encapsula completamente la gama completa de diversidad genética humana.
Añadiendo diversidad
Una de las formas más fáciles de compilar un catálogo completo de la diversidad humana es descifrar, o secuencia, los genomas de 3 millones de africanos, el genetista médico Ambroise Wonkam de la Universidad de Ciudad del Cabo en Sudáfrica, propone en un comentario también publicado el 10 de febrero en Naturaleza. África es donde se originaron los humanos modernos, y estudio tras estudio ha descubierto miles o millones de nuevas variantes genéticas entre las personas de ascendencia africana
Por ejemplo, el proyecto Salud humana y herencia en África, conocido como H3 África, descubierto más de 3 millones de variantes de una sola letra nunca antes vistas – conocidos como SNP, abreviatura de polimorfismos de un solo nucleótido – al examinar el ADN de solo 426 personas de diferentes partes de África, informaron los investigadores el 28 de octubre en Naturaleza.
Los investigadores no solo encontrarán cambios en una sola letra o base de ADN cuando examinan los genomas africanos, dice Wonkam. Pueden descubrir gran cantidad de ADN que nadie esperaba que estuviera en el genoma humano. Incluso a los humanos sanos a veces les faltan grandes trozos de ADN (SN: 22/10/09). Y algunas personas pueden tener más ADN que otras.
En un 2019 estudio de 910 personas de ascendencia africana, los investigadores descubrieron 296,5 millones de bases de ADN adicionales que no están en la referencia actual. Eso sugiere que la secuenciación de africanos podría descubrir un 10 por ciento o más del genoma humano que no ha sido catalogado previamente. Ese material genético adicional no está necesariamente en las brechas que los investigadores ya conocían. No se ha encontrado porque las aproximadamente 60 personas cuyo ADN comprende la referencia simplemente no la portaban.
“Necesitamos una referencia de base de datos que sea representativa de la humanidad”, que tenga sus raíces en los orígenes africanos, dice Wonkam. “La variación genómica de la población africana es la próxima frontera” en genética humana.
Eso no significa que los investigadores deban dejar de estudiar a personas de otras partes del mundo, dice. Un proyecto para examinar la genética de los islandeses, por ejemplo, puede descubrir variantes genéticas que surgieron entre los fundadores de esa nación insular y que aún hoy la gente tiene.
Pero la diversidad genética que estaba presente en los humanos modernos antes de que los ancestros de los euroasiáticos dejaran África hace miles de años todavía está presente en las personas de ese continente hoy en día, y han surgido más variantes a medida que las personas se adaptaron a entornos específicos o simplemente por casualidad.
La investigación sobre la variación genética en África seguramente ayudará a los africanos a comprender mejor sus problemas de salud. Pero una referencia que abarque la gama completa de diversidad genética humana ayudará a todos en el mundo, dice Wonkam. Ya se han obtenido nuevos medicamentos para reducir el colesterol y otros avances médicos a partir del estudio del ADN de personas de ascendencia africana.
Llenando los huecos
Si bien la propuesta de Wonkam puede resolver el problema de la diversidad genética, no necesariamente repara las brechas en el genoma de referencia existente.
El genoma de referencia actual se creó uniendo pequeñas cadenas de ADN como miles de pequeñas piezas de rompecabezas. En algunas partes del genoma, la secuencia de ADN se repite una y otra vez, produciendo piezas de rompecabezas prácticamente idénticas. Es difícil saber exactamente dónde van todas esas piezas y cuántas repeticiones hay. Así que se han omitido algunas piezas repetitivas, dejando huecos en el rompecabezas terminado.
Eso puede crear problemas, dice Wang. Por ejemplo, los médicos pueden secuenciar el ADN de un paciente y encontrar una variante genética que sospechan que podría estar causando un problema de salud. Pero si el ADN sospechoso no está en la referencia actual, no hay forma de saber si la variante es dañina o no.
“Es hora de abordar este problema por completo [with] las limitaciones del ensamblaje actual del genoma humano ”, dice Wang. Para hacer eso, Wang y otros científicos con el Consorcio de referencia de pangenoma humano utilizará una nueva tecnología de descifrado de ADN, llamada secuenciación de largo alcance o de lectura larga, para leer cada cromosoma humano de un extremo a otro.
En 2020, los investigadores informaron sobre la primera secuencia completamente completa de un cromosoma humano, el cromosoma X. Ese esfuerzo cerrado 29 huecos en la secuencia de referencia para ese cromosoma, incluidas 3,1 millones de bases que abarcan el centrómero, la parte del cromosoma importante para separar los cromosomas durante la división celular, informaron los investigadores el 14 de julio en Naturaleza. Aprender más sobre los centrómeros puede ayudar a los investigadores a comprender por qué la división de los cromosomas a veces falla, lo que conduce a cáncer o afecciones genéticas como el síndrome de Down.
Ese éxito inicial sugiere que la tecnología de secuenciación de lectura larga puede llenar los vacíos en el genoma de referencia y ayudar a encontrar el 10 por ciento faltante del ADN. El equipo de pangenome espera ensamblar genomas completos para 350 personas de todo el mundo.
Y cuando dice completo, Wang significa completo. El genoma de referencia contiene más de 3 mil millones de bases de ADN, pero las células humanas tienen más de 6 mil millones de bases. La discrepancia proviene de representar solo un conjunto de cromosomas en lugar de los dos conjuntos que las personas realmente heredan, uno de cada padre.
Esto se debe a que cuando el ADN se secuenció originalmente y el ADN de una persona se cortó en trozos diminutos para volver a ensamblarlos más tarde, no había forma de distinguir qué trocito provenía del cromosoma heredado de la madre de una persona del heredado del padre. Así que todo se mezcló en uno.
Pero al secuenciar cada cromosoma en su totalidad, los investigadores podrán construir una imagen completa del genoma de una persona, incluida la determinación exacta de lo que proviene de cada padre. Esas imágenes completas pueden permitir a los investigadores seguir mejor los patrones de herencia y rastrear la fuente genética de enfermedades con mayor facilidad.
Invertir en un mejor genoma de referencia también tendrá grandes beneficios en otras formas, dice Wonkam. El Proyecto Genoma Humano gastó $ 3.8 mil millones para construir la referencia existente. Esa inversión no solo ha avanzado la medicina genética, sino que también ha dado lugar a avances en el estudio de enfermedades infecciosas, microbios amigables y otras áreas de la investigación biomédica.
Tener un genoma de referencia verdaderamente completo será aún más beneficioso, predice Wonkam. Él estima que el proyecto de 10 años para secuenciar el ADN de 3 millones de africanos costará alrededor de $ 450 millones al año. Pero “vamos a obtener un beneficio singular, a nivel mundial, mucho más allá [the cost]. “
Source: Science News by www.sciencenews.org.
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