Fibra muscular híbrida de bioingeniería para medicina regenerativa

El músculo constituye el órgano más grande de los seres humanos, representa el 40% de la masa corporal y juega un papel esencial en el mantenimiento de la vida. El tejido muscular se destaca por su capacidad única de regeneración espontánea. Sin embargo, en lesiones graves como las sufridas en accidentes automovilísticos o la resección de un tumor que da como resultado una pérdida muscular volumétrica (VML), la capacidad del músculo para recuperarse se ve muy disminuida. Actualmente, los tratamientos de VML comprenden intervenciones quirúrgicas con colgajos o injertos musculares autólogos acompañados de fisioterapia. Sin embargo, los procedimientos quirúrgicos a menudo conducen a una función muscular reducida y, en algunos casos, resultan en una falla completa del injerto. Por lo tanto, existe una demanda de opciones terapéuticas adicionales para mejorar la recuperación de la pérdida muscular.

Una estrategia prometedora para mejorar la capacidad funcional del músculo dañado es inducir la regeneración de novo del músculo esquelético mediante la integración de células trasplantadas. Se han utilizado diversos tipos de células, incluidas las células satélite (células madre musculares), mioblastos y células madre mesenquimales, para tratar la pérdida muscular. Sin embargo, las biopsias musculares invasivas, la escasa disponibilidad de células y el mantenimiento limitado a largo plazo impiden la traducción clínica, donde se pueden necesitar de millones a miles de millones de células maduras para proporcionar beneficios terapéuticos.

Otro tema importante es controlar el microambiente tridimensional en el sitio de la lesión para garantizar que las células trasplantadas se diferencien adecuadamente en tejidos musculares con estructuras deseables. Se han utilizado una variedad de biomateriales naturales y sintéticos para mejorar la supervivencia y la maduración de las células trasplantadas mientras se reclutan células huésped para la regeneración muscular. Sin embargo, existen dilemas de larga duración sin resolver en el desarrollo del andamio tisular. Los andamios naturales exhiben un alto reconocimiento celular y afinidad de unión celular, pero a menudo no brindan robustez mecánica en lesiones grandes o tejidos que soportan carga que requieren soporte mecánico a largo plazo. Por el contrario, los andamios sintéticos proporcionan una alternativa diseñada con precisión con propiedades mecánicas y físicas ajustables, así como estructuras y composiciones bioquímicas adaptadas, pero a menudo se ven obstaculizadas por la falta de reclutamiento celular y la mala integración con el tejido del huésped.

Para superar estos desafíos, un equipo de investigación del Centro de Nanomedicina del Instituto de Ciencias Básicas (IBS) en Seúl, Corea del Sur, la Universidad de Yonsei y el Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT) ideó un protocolo novedoso para la regeneración muscular artificial. El equipo logró un tratamiento eficaz de VML en un modelo de ratón mediante el empleo de tecnología de reprogramación celular directa en combinación con un andamio híbrido natural-sintético.

La reprogramación celular directa, también denominada conversión directa, es una estrategia eficiente que proporciona una terapia celular eficaz porque permite la generación rápida de células diana específicas del paciente utilizando células autólogas de la biopsia de tejido. Los fibroblastos son las células que se encuentran comúnmente dentro de los tejidos conectivos y están ampliamente involucradas en la cicatrización de heridas. Como los fibroblastos no son células diferenciadas terminalmente, es posible convertirlas en células progenitoras miogénicas inducidas (iMPC) utilizando varios factores de transcripción diferentes. En este documento, esta estrategia se aplicó para proporcionar iMPC para la ingeniería de tejido muscular.

Con el fin de proporcionar soporte estructural a las células musculares en proliferación, se eligió policaprolactona (PCL) como material para la fabricación de un andamio poroso debido a su alta biocompatibilidad. Si bien la lixiviación con sal es un método ampliamente utilizado para crear materiales porosos, se limita principalmente a producir estructuras porosas cerradas. Para superar esta limitación, los investigadores ampliaron el método convencional de lixiviación de sal con estirado térmico para producir andamios de fibra PCL personalizados. Esta técnica facilitó la fabricación de alto rendimiento de fibras porosas con rigidez, porosidad y dimensiones controladas que permiten una adaptación precisa de los andamios a los sitios de las lesiones.

Sin embargo, los andamios de fibra sintética de PCL por sí solos no proporcionan señales bioquímicas y mecánicas locales óptimas que imiten el microambiente específico del músculo. Por lo tanto, la construcción de un andamio híbrido se completó mediante la incorporación de hidrogel de matriz extracelular de músculo descelularizado (MEM) en la estructura de PCL. Actualmente, MEM es uno de los biomateriales naturales más utilizados para el tratamiento de la VML en la práctica clínica. Por lo tanto, los investigadores creen que los andamios híbridos diseñados con MEM tienen un enorme potencial en aplicaciones clínicas.

Las construcciones de fibras musculares obtenidas mediante bioingeniería resultantes mostraron una rigidez mecánica similar a la de los tejidos musculares y exhibieron una diferenciación muscular mejorada y una alineación muscular alargada in vitro. Además, la implantación de construcciones musculares de bioingeniería en el modelo de ratón VML no solo promovió la regeneración muscular con una mayor inervación y angiogénesis, sino que también facilitó la recuperación funcional de los músculos dañados. El equipo de investigación señala: “La construcción de músculo híbrido podría haber guiado las respuestas de células musculares reprogramadas agregadas exógenamente y poblaciones de células huésped infiltradas para mejorar la regeneración muscular funcional al orquestar la diferenciación, el efecto paracrino y la remodelación tisular constructiva”.

El profesor Cho Seung-Woo del IBS Center for Nanomedicine y Yonsei University College of Life Science and Biotechnology, quien dirigió este estudio, señala: “Se requieren más estudios para dilucidar los mecanismos de regeneración muscular por nuestros constructos híbridos y para potenciar la traducción clínica de plataformas de entrega instructiva celular “.