Hay esperanza para las terapias baratas de células T alogénicas

[헬스코리아뉴스 / 이충만] La terapia con células CAR-T (receptor de antígeno quimérico-T) tiene el apodo de un fármaco anticanceroso milagroso al tiempo que demuestra un efecto terapéutico que está cerca de una cura completa con una sola administración. Sin embargo, tiene la desventaja fatal de que la accesibilidad del paciente se ve reducida debido al precio ultra alto del medicamento.

La terapia de células T es una terapia que trata el cáncer mediante el trasplante de células que tienen una función inmunitaria contra las células cancerosas a un paciente, y se denomina terapia celular adoptiva. Dependiendo de las características de cada gen, existen ▲terapia con células CAR-T ▲terapia con receptores de células T (TCR) ▲terapia con linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) ▲terapia con células NK (asesinas naturales).

Entre ellos, la terapia de células CAR-T es un fármaco anticanceroso de terapia de células inmunitarias elaborado mediante la combinación de información genética que expresa receptores de antígenos quiméricos específicos de células cancerosas en las células T. Después de demostrar una eficacia prometedora en el campo del cáncer de sangre, se ha establecido como un eje importante de tratamiento. Actualmente, la terapia con células CAR-T se usa para tratar el linfoma de células B, la leucemia y el linfoma de células del manto.

Este medicamento se fabrica ▲ primero extrayendo células T de la sangre, ▲ modificando el gen de las células T para atacar células cancerosas específicas, ▲ cultivando las células T modificadas e ▲ inyectando las células T en el cuerpo del paciente. Debido a este complicado proceso de fabricación, el coste de fabricación es elevado, y al tratarse de un tratamiento personalizado, sólo puede administrarse al propio paciente.

Por lo tanto, las empresas que desarrollan tratamientos no tienen más remedio que fijar los precios de los medicamentos a precios altísimos para recuperar su inversión. Por ejemplo, el costo de una dosis de ‘KimriaI’ (nombre del ingrediente: tisagenlecleucel) de Novartis, Suiza, es de $475 000 en los EE. UU. y aproximadamente KRW 606 337 500 según el tipo de cambio del día 22. alcanzar

Esta es la razón por la cual las terapias CAR-T basadas en células alogénicas, no las células autólogas, están atrayendo la atención como acciones prometedoras que pueden mejorar significativamente la accesibilidad. Los tratamientos CAR-T alogénicos se fabrican mediante la recolección de células T de adultos sanos y se espera que sean económicos, ya que se pueden producir en masa.

Sin embargo, esta expectativa se ha convertido en una realidad. Recientemente, se aprobó en Europa la primera terapia de células T alogénicas del mundo. Aunque es algo diferente de la terapia con células CAR-T en el proceso de desarrollo, se analiza que proporcionó un modelo para la dirección de desarrollo futuro.

El día 19 (hora local), la Comisión Europea (CE) aprobó la terapia alogénica de células T ‘Ebvallo’ (nombre del ingrediente: tabelecleucel) de Atara Biotherapeutics de EE. Enfermedad linfoproliferativa postrasplante (PTLD) positiva para el virus de Epstein-Barr (EBV). La aprobación también se aplica a Islandia, Liechtenstein y Noruega, así como a los estados miembros de la UE.

El EBV es uno de los virus del herpes humano y se estima que la mayoría de las personas tienen antecedentes de haber sido infectadas con el virus de Epstein-Barr. En personas sanas, generalmente no hay síntomas prominentes después de la infección inicial, ya que está controlada por el sistema inmunitario. Sin embargo, después del trasplante de órganos sólidos o células madre hematopoyéticas, se usan medicamentos inmunosupresores para reducir el rechazo en el cuerpo. En este momento, la PTLD posterior al trasplante, en la que las células B crecen de manera anormal, ocurre en pacientes con una función inmunológica debilitada. Se sabe que el 60-80% de los pacientes con PTLD son EBV positivos.

PTLD hace que las células B proliferen sin control, lo que resulta en cánceres de sangre y similares. El tratamiento actual es la quimioterapia anti-ángel combinada ‘Rituximab’ o ‘Rituximab’, pero no existe un tratamiento claro que pueda usarse en caso de falta de respuesta. El período de supervivencia de los pacientes con PTLD recidivante/refractario fue de solo 0,7 meses para el grupo de trasplante de células madre hematopoyéticas y de 4,1 meses para el grupo de trasplante de órganos sólidos.

La aprobación de la CE se basó en los datos del ensayo clínico de fase 3 (nombre del estudio: ALLELE) de ‘Ebbalo’ para PTLD positivo para EBV. El ensayo evaluó la eficacia y seguridad de ‘Ebbalo’ en pacientes con recaída/refractarios que habían sido tratados previamente con quimioterapia para PTLD positivo para EBV que ocurrió después de un trasplante de órgano sólido o de células madre hematopoyéticas.

En diciembre del año pasado, los resultados del estudio de fase 3 presentado por Atara en la 63ª Sociedad Americana de Hematología (ASH) mostraron que ‘Ebbalo’ fue efectivo tanto en el grupo de trasplante de órganos sólidos como en el grupo de trasplante de células madre hematopoyéticas basado en la Estándar de evaluación de respuesta tumoral independiente (IORA). La tasa de respuesta objetiva (ORR) fue del 50 %, y la tasa de respuesta completa (CR) y la tasa de respuesta parcial (RP) fueron del 26,3 % y el 23,7 %, respectivamente. La duración media de la respuesta fue de 1,1 meses y, en algunos pacientes, la duración de la respuesta duró más de 6 meses. La tasa de supervivencia a 1 año de los pacientes que respondieron a ‘Ebbalo’ fue del 89,2 %, mientras que la de los que no respondieron fue solo del 32,4 %.

Ese día, el CEO de Atara, Pascal Touchon, dijo: “Con esta aprobación, se creó la primera terapia alogénica de células T del mundo. Este es un momento histórico en el campo de la terapia celular”.

‘Ebbalo’ es una terapia alogénica de células T en desarrollo para el tratamiento de PTLD positivo para EBV que se produjo después de un trasplante de órgano sólido o de células madre hematopoyéticas. En diciembre de 2017, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) designó a ‘Ebbalo’ como una nueva droga innovadora.

Lo que llama la atención en la industria es que ‘Ebbalo’ es el primer tratamiento para PTLD positivo para EBV y es un tratamiento alogénico de células T. En particular, propuso un método para el rechazo inmunológico, que ha sido un obstáculo importante para el desarrollo de terapias con células CAR-T alogénicas.

El método de fabricación de ‘Ebbalo’ es recolectar células T de donantes sanos, mezclarlas con células inmunitarias derivadas de pacientes infectados con EBV, cultivarlas para atacar las células infectadas con EBV y trasplantar las células T recombinantes al paciente. será. La terapia de células T desarrollada a través de este método es una terapia de células T específicas de virus (VST), que es un tipo de terapia de receptor de células T (TCR).

La terapia del receptor de células T (TCR) se dirige a las células cancerosas mediante la recombinación de receptores de células T, no de genes de células T. El receptor de células T es una proteína que desencadena una respuesta inmunitaria. La industria espera que sea posible evitar las reacciones de rechazo inmunitario, como la enfermedad de injerto contra huésped, cuando se administren a los pacientes terapias de células CAR-T alogénicas a través de este método.

Al respecto, Patrick Hanley, profesor asociado del Hospital Nacional de Niños de la Universidad George Washington en Estados Unidos, dijo: “La aprobación de ‘Ebbalo’ es un gran paso adelante en la comercialización del tratamiento capilar CAR-T alogénico”.

Eso no quiere decir que no haya ningún problema. El mayor obstáculo en el desarrollo de la terapia de células CAR-T alogénicas es el rechazo inmunitario, como la enfermedad de injerto contra huésped (GvHD), que puede ocurrir en pacientes trasplantados. Además, el sistema inmunitario del huésped puede eliminar las células CAR-T debido a los mecanismos de rechazo alogénicos, que a su vez interfieren con la actividad antitumoral de las células CAR-T alogénicas.

Aún no se ha confirmado la seguridad de las terapias CAR-T alogénicas. El año pasado, Allogene Therapeutics de EE. UU. realizó una biopsia de médula ósea para evaluar la pancitopenia en pacientes que participaban en el ensayo clínico de fase 1/2 de su candidato a fármaco CAR-T alogénico ‘ALLO-501A’. En consecuencia, en octubre se informaron anomalías cromosómicas. del año pasado, la FDA suspendió el ensayo clínico de ‘ALLO-501A’ y luego lo levantó.

Jason Foster, director ejecutivo de Ori Biotech, un fabricante de terapia celular de EE. UU., predijo: “Tomará al menos cinco años para que los tratamientos CAR-T alogénicos se brinden directamente a los pacientes”.

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