Industria Farmacéutica Abandonando la Inmuno-Oncología IL-12… ¿Por qué?

[헬스코리아뉴스 / 이충만] Las compañías farmacéuticas se dan la mano una tras otra en el desarrollo de fármacos para la interleucina-12 (IL-12), una citocina que regula la respuesta de las células T. Ha recibido atención como un candidato a fármaco de “compatibilidad” que aumentará aún más la tasa de respuesta de los inhibidores del punto de control inmunitario, que es la tendencia actual en la terapia contra el cáncer, pero el desarrollo es complicado y difícil.

Cuando el cuerpo humano se infecta con bacterias o virus, el sistema inmunológico, como las células T, se activa. La fiebre debida a una reacción inflamatoria es también un fenómeno provocado por la acción inmunitaria. Sin embargo, dado que las reacciones inflamatorias excesivas provocan enfermedades autoinmunes, las respuestas inmunitarias excesivas deben controlarse mediante proteínas (CTLA-4, PD-1) que suprimen la función de las células T, los llamados puntos de control inmunitarios.

Las células cancerosas actúan selectivamente sobre los receptores del punto de control inmunitario para bloquear el ataque del sistema inmunitario. En este momento, los inhibidores del punto de control inmunitario inhiben el mecanismo por el cual las células cancerosas evaden el sistema inmunitario, lo que permite que las células T ataquen a las células cancerosas.

Los inhibidores del punto de control inmunitario son un método para regular la respuesta inmunitaria existente, por lo que el efecto terapéutico dura mucho tiempo y no hay efectos secundarios citotóxicos de la quimioterapia de primera generación. Si bien los medicamentos contra el cáncer dirigidos de segunda generación tienen un uso limitado según el tipo de cáncer, los inhibidores de puntos de control inmunitarios muestran eficacia independientemente del tipo de cáncer. Se ha establecido como una terapia anticancerígena estándar, ya que se ha encontrado que es más eficaz que los medicamentos anticancerígenos convencionales a través de varios estudios.

Sin embargo, este inhibidor del punto de control inmunitario también tenía una debilidad fatal, que es que no responde al carcinoma ‘Tumor frío’. Se sabe que Cold Tumor no tiene o tiene una distribución extremadamente rara de células T en los tejidos del microambiente tumoral. Por lo tanto, no responde bien a los inhibidores de puntos de control inmunitarios. Los tumores fríos representativos incluyen cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de páncreas y cáncer de cerebro (glioblastoma).

A través de los resultados de varios estudios, existe consenso en que Cold Tumor debe tratarse en combinación con varias terapias, no como una sola inmunoterapia. Los candidatos de terapia de combinación representativos fueron los agonistas de IL-12.

La IL-12 es un tipo de interleucina producida de forma natural por las células dendríticas, los macrófagos y los neutrófilos en respuesta a la estimulación antigénica. Este factor regula la respuesta de activación actuando sobre la vía de transducción de señales de las células T y las células NK.

En la industria, centrándose en el mecanismo por el cual la IL-12 regula las respuestas de las células T, se han propuesto teorías para convertir los tumores fríos que no responden a los inhibidores de puntos de control inmunitarios en “tumores calientes”. Utiliza IL-12 para causar inflamación en las células cancerosas y activar el sistema inmunológico del cuerpo.

Este es un método que invierte el enfoque estándar de las interleucinas en 180 grados. Todos los medicamentos de interleucina comercializados actualmente están diseñados para tratar enfermedades autoinmunes suprimiéndolas, pero el enfoque es sobreexpresar las interleucinas y causar citotoxicidad.

La IL-12 se ha estudiado durante mucho tiempo como una posible combinación para la terapia inmunooncológica. Los primeros ensayos clínicos realizados a mediados de la década de 1990 mostraron que los agonistas de la IL-12 inducen inflamación y causan citotoxicidad, lo que activa el sistema inmunitario del cuerpo, incluidas las células T.

Las grandes farmacéuticas mundiales también se unieron al desarrollo de agonistas de IL-12 uno tras otro, aumentando las expectativas de comercialización. ▲Merck (MSD), EE. UU., recibió el agonista de IL-12 ‘M9241’ de PDS Biotech, EE. UU. en 2019, y ▲Bristol Myers Squibb (EE. UU.), Dragonfly Therapeutics, EE. UU., en 2020. ) recibió ‘DF6002’. ▲ AstraZeneca en el Reino Unido se unió a Moderna en los EE. UU. en 2019 para asegurar los derechos del agonista de IL-12 basado en ARNm ‘MEDI1191’.

Sin embargo, recientemente, todas estas empresas han anunciado que interrumpirán el desarrollo de agonistas de Il-12. La justificación de la suspensión es que la tecnología moderna aún no puede controlar la respuesta citotóxica de los agonistas de la IL-12.

De hecho, a fines de la década de 1990 y principios de la de 2000, los ensayos clínicos de inmunoterapia basados ​​en la acción de la IL-12 se interrumpieron en gran medida debido a las graves reacciones citotóxicas sistémicas asociadas con la inyección de IL-12 por parte de los participantes del ensayo.

Los científicos están ideando enfoques para localizar la IL-12 en el microambiente tumoral mientras limitan la exposición sistémica de los agonistas de la IL-12. Sin embargo, aún no se ha establecido un enfoque estándar para la administración de agonistas de IL-12 con un riesgo de seguridad mínimo. En consecuencia, Merck y BMS cerraron el oleoducto IL-12 el 23 de enero y el 7 de este mes, respectivamente.

AstraZeneca también planea abandonar oficialmente el desarrollo de un agonista de IL-12. El día 9 (hora local), la empresa anunció que devolvería el agonista de IL-12 ‘MEDI1191’ a Moderna, el propietario original, en un informe de resultados del cuarto trimestre de 2022.

La compañía dijo: “Hay pruebas suficientes de que la IL-12 es una citocina importante en la inmunoterapia, pero el mecanismo de acción del fármaco no cumplió con los criterios”.

Los expertos de la industria dijeron: “Si se resuelve el problema de seguridad, los agonistas de IL-12 cambiarán el paradigma de tratamiento para el carcinoma, que actualmente se limita a las opciones médicas”. brindará”, explicó.

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