La industria farmacéutica desafía uno tras otro el desarrollo del ‘inhibidor de HPK1’, una nueva serie de fármacos inmunooncológicos

[헬스코리아뉴스 / 이충만] Las empresas farmacéuticas y biológicas de todo el mundo están desafiándose una tras otra para desarrollar un nuevo mecanismo de inmunooncología utilizando HPK1, un factor que regula negativamente las células inmunitarias. Dado que está diseñado como un fármaco de molécula pequeña, se interpreta que refleja la expectativa de que se convierta en el primer fármaco oral contra el cáncer que se pueda tomar por vía oral si el desarrollo transcurre sin problemas.

Los agentes inmuno-anticancerígenos son agentes anticancerígenos que actúan sobre las células inmunitarias humanas capaces de identificar las células cancerosas e inducirlas a atacar directamente a las células cancerosas. A diferencia de la quimioterapia de primera generación o la terapia dirigida de segunda generación, no actúa directamente sobre las células cancerosas, por lo que tiene menos efectos secundarios y problemas de resistencia, y su uso no está limitado según el tipo de cáncer.

Los medicamentos de inmuno-oncología se dividen en gran medida en cuatro tipos: ▲inhibidores del punto de control inmunitario ▲terapia de células inmunitarias ▲vacunas contra el cáncer ▲tratamiento con inmunovirus. De estos, los tipos actualmente comercializados son inhibidores de puntos de control inmunitarios y terapia de células inmunitarias. Los fármacos representativos son el inhibidor PD-1 de Merck (MSD) ‘Keytruda’ (nombre del ingrediente: pembrolizumab pembrolizumab) y el tratamiento CAR-T de Novartis ‘KimriaI’ (nombre del ingrediente: Tisagenlecleucel).

Debido a la desventaja de que es imposible producir en masa una terapia de células inmunitarias, los inhibidores de puntos de control inmunitarios son actualmente los más destacados en el mercado de la inmunooncología. Por ejemplo, ‘Keytruda’ registró ventas de 20.937 millones de dólares en 2022 (aproximadamente 26,38 billones de wones según el tipo de cambio del día 8), ocupando el primer lugar en ventas de todos los medicamentos contra el cáncer.

Sin embargo, los inhibidores del punto de control inmunitario tienen tasas de respuesta muy diferentes. El cáncer de cabeza y cuello muestra una tasa de respuesta objetiva baja del 15 %, mientras que la enfermedad de Hodgkin muestra una tasa de respuesta objetiva alta del 87 %. Por lo tanto, la mayor desventaja es que solo del 20 al 30% de todos los pacientes con cáncer muestran un efecto terapéutico. Para aumentar el efecto terapéutico, se utiliza principalmente como administración combinada con otras terapias contra el cáncer en lugar de como monoterapia.

Numerosos científicos están concentrando sus esfuerzos en investigación y desarrollo para superar estas limitaciones y ampliar aún más el área terapéutica de los inhibidores de puntos de control inmunitarios. El enfoque más representativo es desarrollar terapias dirigidas a nuevos puntos de control inmunitarios. Los candidatos a antígeno diana incluyen TIM-3, LAG-3, VISTA, CEACAM1 y TIGIT.

Recientemente, en las estrategias de inmunooncología que se centran en el punto de control inmunitario, está atrayendo la atención una nueva estrategia dirigida a las quinasas que reducen las respuestas de las células T a las células cancerosas. A medida que se inician uno tras otro los estudios clínicos sobre inhibidores dirigidos a la doble quinasa HPK1, aumentan las expectativas de una nueva línea de fármacos anticancerígenos inmunitarios.

La proteína quinasa activada por Mightgen (MAPKS) se refiere a una familia de quinasas que regulan varios programas celulares mediante la transducción de señales extracelulares en respuestas intracelulares. De estos, HPK1 es un factor que afecta las vías de proliferación y señalización a través de la regulación negativa en células T, células B y células dendríticas.

Como referencia, la regulación negativa se refiere a una proteína reguladora que reduce la actividad de un gen. Las células dendríticas son células presentadoras de antígenos del sistema inmunitario de los mamíferos que procesan sustancias antigénicas, las expresan en la superficie celular y las presentan a las células T. A través de este proceso, realiza una función de transmisión que conecta los sistemas inmunitarios innato y adaptativo.

Sin embargo, cuando HPK1 se activa en exceso, los receptores de células T se fosforilan y mueren, y se reducen las señales de las células T para atacar a las células cancerosas. En base a esto, la industria concibió desarrollar un fármaco que inhiba HPK1. La estrategia es inducir la activación del sistema inmunitario del cuerpo apropiado para varios tipos de cáncer mediante la inhibición de HPK1. En particular, dado que la tecnología actual para inhibir la actividad de la quinasa se comercializa como una preparación de molécula pequeña, se analiza que será un fármaco inmunocanceroso que se puede tomar por vía oral.

Sin embargo, el mayor obstáculo en el desarrollo de inhibidores de HPK1 hasta ahora ha sido la dificultad de desarrollar sustancias de molécula pequeña que actúen selectivamente sobre HPK1 sin inhibir otras quinasas de células T o la familia MAP4K. Debido a esto, el desarrollo de los inhibidores de HPK1 aún se encuentra en una etapa temprana.

Aparte de esto, los expertos de la industria predicen que incluso si se libera un inhibidor de HPK1, se limitará a la terapia adyuvante de los fármacos inmunooncológicos actuales. Creen que “los fármacos de molécula pequeña, como los inhibidores de HPK1, se establecerán como estrategias de tratamiento eficaces que pueden mejorar las deficiencias de los inhibidores de puntos de control inmunitarios actuales”.

Como resultado de nuestra cobertura, las empresas que desarrollan inhibidores de HPK1 son las siguientes. De estos, se espera que Nimbus y Beigene completen sus respectivos estudios clínicos sobre sus inhibidores de HPK1 dentro del año.

nombre del proyecto	nombre de empresa	contenido clínico	etapa clinica
ES-101150	Nimbus, Estados Unidos	Evaluación de la eficacia y la seguridad de la monoterapia con NDI-101150 o el aumento de la dosis de la terapia combinada ‘Keytruda’	Fase 1/2
BGB-15025	China Beigne	Evaluación de eficacia y seguridad de la monoterapia con BGB-15025 o la terapia combinada con ’tisrelizumab’	Fase 1
CFI-402411	estados unidos de américa	Evaluación de la eficacia y la seguridad del aumento de la dosis de la monoterapia CFI-402411 o la terapia de combinación ‘Keytruda’	Fase 1/2
PRJ1-3024	china minmed	PRJ1-3024 Búsqueda de capacidad máxima y capacidad óptima	Fase 1/2
PF-07265028	Pfizer de EE. UU.	Evaluación de eficacia y seguridad de PF-07265028 en monoterapia o terapia combinada con el inhibidor de PD-1 ‘sasanlimab’	Fase 1

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