La senescencia celular, un estado de detención permanente del crecimiento, se ha convertido en un sello distintivo y un impulsor fundamental del envejecimiento de los organismos. Está regulado por factores genéticos y epigenéticos. A pesar de algunos genes asociados con el envejecimiento informados anteriormente, la identidad y las funciones de genes adicionales implicados en la regulación del envejecimiento celular humano quedan por dilucidar. Sin embargo, existe una falta de investigación sistemática sobre la intervención de estos genes para tratar el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con el envejecimiento.
¿Cuántos genes que promueven el envejecimiento hay en el genoma humano? ¿Cuáles son los mecanismos moleculares por los que estos genes regulan el envejecimiento? ¿Puede la terapia genética aliviar el envejecimiento individual? Recientemente, investigadores de la Academia de Ciencias de China han arrojado nueva luz sobre la regulación del envejecimiento.
Recientemente, investigadores del Instituto de Zoología de la Academia China de Ciencias (CAS), la Universidad de Pekín y el Instituto de Genómica de Beijing de CAS han colaborado para identificar nuevos genes que promueven la senescencia humana mediante el uso de un sistema de detección CRISPR / Cas9 en todo el genoma y proporcionar un nuevo enfoque terapéutico para tratar el envejecimiento y las patologías relacionadas con el envejecimiento.
En este estudio, los investigadores realizaron pruebas basadas en CRISPR / Cas9 en todo el genoma en células madre humanas de envejecimiento prematuro e identificaron más de 100 genes candidatos que promueven la senescencia. Además, verificaron la eficacia de inactivar cada uno de los 50 genes candidatos principales para promover el rejuvenecimiento celular utilizando sgRNA dirigidos.
Entre ellos, KAT7 que codifica una histona acetiltransferasa se identificó como uno de los principales objetivos para aliviar la senescencia celular. Aumentó en las células precursoras mesenquimales humanas durante el envejecimiento fisiológico y patológico. KAT7 el agotamiento atenuó la senescencia celular mientras que KAT7 la sobreexpresión aceleró la senescencia celular.
Mecánicamente, la inactivación de KAT7 disminuyó la acetilación de la lisina 14 de la histona H3, reprimió p15INK4b transcripción y células madre humanas senescentes rejuvenecidas.
Los estudios acumulativos han descrito que la acumulación asociada con la edad de células senescentes y células proinflamatorias en tejidos y órganos contribuye al desarrollo y progresión del envejecimiento, así como a los trastornos relacionados con el envejecimiento. La ablación profiláctica de células senescentes mitiga la degeneración del tejido y extiende la vida útil en ratones.
En este estudio, los investigadores encontraron que la inyección intravenosa de un vector lentiviral que codifica Cas9 / sg-KAT7 redujo las proporciones de células senescentes y células proinflamatorias en el hígado, disminuyó los factores del fenotipo secretor asociado a la senescencia circulatoria (SASP) en el suero y extendió la vida útil y la vida útil de los ratones envejecidos.
Figura. La terapia génica dirigida a Kat7 extiende la vida útil en ratones con progeria y de edad natural. Crédito: IOZ
Estos resultados sugieren que la terapia génica basada en la inactivación de un solo factor puede ser suficiente para extender la vida útil del ratón. Los investigadores también encontraron que el tratamiento con el vector lentiviral que codifica Cas9 / sg-KAT7 o un inhibidor de KAT7 WM-3835 alivió la senescencia de hepatocitos humanos y redujo la expresión de genes SASP, lo que sugiere la posibilidad de aplicar estas intervenciones en entornos clínicos.
En conjunto, este estudio ha ampliado con éxito la lista de genes promotores de la senescencia humana utilizando la pantalla de genoma CRISPR / Cas9 y ha demostrado conceptualmente que la terapia génica basada en la inactivación de un solo factor puede retrasar el envejecimiento individual. Este estudio no solo profundiza nuestra comprensión del mecanismo del envejecimiento, sino que también proporciona nuevos objetivos potenciales para las intervenciones contra el envejecimiento.
Referencia: “Una pantalla basada en CRISPR en todo el genoma identifica a KAT7 como un impulsor de la senescencia celular” por Wei Wang, Yuxuan Zheng, Shuhui Sun, Wei Li, Moshi Song, Qianzhao Ji, Zeming Wu, Zunpeng Liu, Yanling Fan, Feifei Liu , Jingyi Li, Concepcion Rodriguez Esteban, Si Wang, Qi Zhou, Juan Carlos Izpisua Belmonte, Weiqi Zhang, Jing Qu, Fuchou Tang y Guang-Hui Liu, 6 de enero de 2021, Ciencia Medicina Traslacional.
DOI: 10.1126 / scitranslmed.abd2655
Source: SciTechDaily by scitechdaily.com.
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