Un caso extraño de inmunidad a la hipertensión

Ataque al corazón humano

La presión arterial alta casi siempre hace que el corazón se debilite.

Sorprendentemente, ciertos pacientes con el gen PDE3A mutado eran inmunes al daño relacionado con la hipertensión.

Científicos en Berlín han estado estudiando una extraña condición hereditaria que hace que la mitad de las personas en ciertas familias tengan dedos sorprendentemente cortos y presión arterial anormalmente alta durante décadas. Si no se trata, las personas afectadas a menudo mueren de un derrame cerebral a la edad de 50 años. Investigadores del Centro Max Delbrück (MDC) en Berlín descubrieron el origen de la afección en 2015 y pudieron verificarlo cinco años después utilizando modelos animales: una mutación en el gen de la fosfodiesterasa 3A (PDE3A) hace que su enzima codificada se vuelva hiperactiva, alterando el crecimiento óseo y causando hiperplasia de los vasos sanguíneos, lo que resulta en presión arterial alta.

Inmune al daño relacionado con la hipertensión

“La presión arterial alta casi siempre hace que el corazón se debilite”, dice el Dr. Enno Klußmann, director del Laboratorio de Señalización Anclada del Centro Max Delbrück y científico del Centro Alemán de Investigación Cardiovascular (DZHK). Como tiene que bombear contra una presión más alta, explica Klußmann, el órgano trata de fortalecer su ventrículo izquierdo. “Pero, en última instancia, esto da como resultado el engrosamiento del músculo cardíaco, conocido como hipertrofia cardíaca, que puede conducir a una insuficiencia cardíaca que reduce en gran medida su capacidad de bombeo”.

Familia de hipertensión de dedos cortos

Dedos cortos en una familia. Crédito: Sylvia Bähring

Sin embargo, esto no sucede en pacientes hipertensos con dedos cortos y genes PDE3A mutantes. “Por razones que ahora se entienden en parte, pero aún no del todo, sus corazones parecen inmunes al daño que generalmente resulta de la presión arterial alta”, dice Klußmann.

La investigación fue realizada por científicos del Centro Max Delbrück, Charité – Universitätsmedizin Berlin y DZHK y ha sido publicada en la revista Circulación. Además de Klußmann, los autores finales incluyeron a los profesores del Centro Max Delbrück Norbert Hübner y Michael Bader, así como a la Dra. Sylvia Bähring del Centro de Investigación Clínica y Experimental (ECRC), una institución conjunta de Charité y el Centro Max Delbrück.

El equipo, que incluía a otros 43 investigadores de Berlín, Bochum, Heidelberg, Kassel, Limburg, Lübeck, Canadá y Nueva Zelanda, publicó recientemente sus hallazgos sobre los efectos protectores de la mutación genética y por qué estos descubrimientos podrían transformar la forma en que el corazón el fracaso se trata en el futuro. El estudio tiene cuatro primeros autores, tres de los cuales son investigadores del Centro Max Delbrück y uno del ECRC.

Corazón normal vs corazón mutante

Sección transversal de un corazón normal (izquierda), de uno de los corazones mutantes (centro) y de un corazón gravemente hipertrófico (derecha). En este último, el ventrículo izquierdo está agrandado. Crédito: Anastasiia Sholokh, MDC

Dos mutaciones con el mismo efecto.

Los científicos realizaron sus pruebas en pacientes humanos con hipertensión y síndrome de braquidactilia (HTNB), es decir, presión arterial alta y dígitos anormalmente cortos, así como en modelos de ratas y células del músculo cardíaco. Las células se cultivaron a partir de células madre especialmente diseñadas conocidas como células madre pluripotentes inducidas. Antes de que comenzaran las pruebas, los investigadores alteraron el gen PDE3A en las células y los animales para imitar las mutaciones de HTNB.

“Nos encontramos con una mutación del gen PDE3A previamente desconocida en los pacientes que examinamos”, informa Bähring. “Estudios anteriores siempre habían demostrado que la mutación en la enzima estaba ubicada fuera del dominio catalítico, pero ahora hemos encontrado una mutación justo en el centro de este dominio”. Sorprendentemente, ambas mutaciones tienen el mismo efecto, ya que hacen que la enzima sea más activa de lo habitual. Esta hiperactividad acelera la degradación de una de las moléculas de señalización importantes de la célula conocida como cAMP (monofosfato de adenosina cíclico), que está involucrada en la contracción de las células del músculo cardíaco. “Es posible que esta modificación genética, independientemente de su ubicación, provoque que dos o más moléculas de PDE3A se agrupen y, por lo tanto, funcionen de manera más efectiva”, sospecha Bähring.

Las proteínas permanecen igual.

Los investigadores utilizaron un modelo de rata, creado con tecnología CRISPR-Cas9 por el laboratorio de Michael Bader en el Centro Max Delbrück, para tratar de comprender mejor los efectos de las mutaciones. “Tratamos a los animales con el agente isoproterenol, un llamado agonista de los receptores beta”, dice Klußmann. Dichos medicamentos a veces se usan en pacientes con insuficiencia cardíaca en etapa terminal. Se sabe que el isoproterenol induce hipertrofia cardíaca. “Sin embargo, sorprendentemente, esto ocurrió en las ratas modificadas genéticamente de una manera similar a lo que observamos en los animales de tipo salvaje. Al contrario de lo que esperábamos, la hipertensión existente no agravó la situación”, informa Klußmann. “Obviamente, sus corazones estaban protegidos de este efecto del isoproterenol”.

En otros experimentos, el equipo investigó si las proteínas en una cascada de señalización específica de las células del músculo cardíaco cambiaron como resultado de la mutación y, de ser así, cuáles. A través de esta cadena de reacciones químicas, el corazón responde a la adrenalina y late más rápido en respuesta a situaciones como la excitación. La adrenalina activa los receptores beta de las células, haciendo que produzcan más AMPc. La PDE3A y otras PDE detienen el proceso al alterar químicamente el AMPc. “Sin embargo, encontramos poca diferencia entre las ratas mutantes y las de tipo salvaje tanto en la proteína como en el ARN niveles”, dice Klußmann.

Más calcio en el citosol

La conversión de cAMP por PDE3A no ocurre en cualquier parte de la célula del músculo cardíaco, sino cerca de un sistema de membrana tubular que almacena iones de calcio. Una liberación de estos iones en el citosol de la célula desencadena la contracción muscular, lo que hace que el corazón lata. Después de la contracción, el calcio es bombeado nuevamente al almacenamiento por un complejo proteico. Este proceso también está regulado localmente por el PDE.

Klußmann y su equipo plantearon la hipótesis de que debido a que estas enzimas son hiperactivas en la región local alrededor de la bomba de calcio, debería haber menos cAMP, lo que inhibiría la actividad de la bomba. “En las células del músculo cardíaco genéticamente modificadas, demostramos que los iones de calcio permanecen en el citosol más tiempo de lo habitual”, dice la Dra. Maria Ercu, miembro del laboratorio de Klußmann y una de las cuatro primeras autoras del estudio. “Esto podría aumentar la fuerza contráctil de las células”.

Activar en lugar de inhibir

“Los inhibidores de la PDE3 se utilizan actualmente para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca aguda para aumentar los niveles de AMPc”, explica Klußmann. La terapia regular con estos medicamentos agotaría rápidamente la fuerza del músculo cardíaco. “Nuestros hallazgos ahora sugieren que no la inhibición de la PDE3, sino, por el contrario, la activación selectiva de la PDE3A puede ser un enfoque nuevo y muy mejorado para prevenir y tratar el daño cardíaco inducido por la hipertensión, como la miocardiopatía hipertrófica y la insuficiencia cardíaca”, dice Klußmann. .

Pero antes de que eso pueda suceder, dice, se necesita arrojar más luz sobre los efectos protectores de la mutación. “Hemos observado que la PDE3A no solo se vuelve más activa, sino que también disminuye su concentración en las células del músculo cardíaco”, informa el investigador, y agrega que es posible que lo primero se explique por la oligomerización, un mecanismo que involucra al menos dos enzimas. moléculas trabajando juntas. “En este caso”, dice Klußmann, “probablemente podríamos desarrollar estrategias que inicien artificialmente la oligomerización local, imitando así el efecto protector para el corazón”.

Referencia: “La fosfodiesterasa 3A mutante protege del daño cardíaco inducido por la hipertensión” por Maria Ercu, Michael B. Mücke, Tamara Pallien, Lajos Markó, Anastasiia Sholokh, Carolin Schächterle, Atakan Aydin, Alexa Kidd, Stephan Walter, Yasmin Esmati, Brandon J. McMurray, Daniella F. Lato, Daniele Yumi Sunaga-Franze, Philip H. Dierks, Barbara Isabel Montesinos Flores, Ryan Walker-Gray, Maolian Gong, Claudia Merticariu, Kerstin Zühlke, Michael Russwurm, Tianan Liu, Theda UP Batolomaeus, Sabine Pautz, Stefanie Schelenz, Martin Taube, Hanna Napieczynska, Arnd Heuser, Jenny Eichhorst, Martin Lehmann, Duncan C. Miller, Sebastian Diecke, Fatimunnisa Qadri, Elena Popova, Reika Langanki, Matthew A. Movsesian, Friedrich W. Herberg, Sofia K. Forslund, Dominik N. Müller, Tatiana Borodina, Philipp G. Maass, Sylvia Bähring, Norbert Hübner, Michael Bader y Enno Klussmann, 19 de octubre de 2022, Circulación.
DOI: 10.1161/CIRCULACIÓN AHA.122.060210


Source: SciTechDaily by scitechdaily.com.

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