Una nueva investigación desafía una teoría de 70 años sobre cómo se pliegan las proteínas en nuestras células

Investigadores del Laboratorio Nacional de Aceleradores SLAC del Departamento de Energía y la Universidad de Stanford han descubierto cómo una pequeña máquina celular llamada TRiC controla el plegamiento de la tubulina, una proteína humana que es el componente clave de los microtúbulos, que sirven como andamiaje y sistema de transporte de la célula.

Los investigadores creían anteriormente que TRiC, así como otros elementos conocidos como chaperoninas, crean pasivamente un entorno que promueve el plegamiento sin participar activamente en él.

Los investigadores calcularon que hasta el 10% de las proteínas en las células humanas, así como las de las plantas y los animales, obtienen ayuda de estas pequeñas cámaras para plegarse en sus formas activas finales.

Muchas de las proteínas que se pliegan con la ayuda de TRiC están asociadas con enfermedades humanas como el cáncer y trastornos neurológicos como el Parkinson, el Huntington y el Alzheimer, según la profesora de Stanford Judith Frydman, una de las autoras principales del estudio.

Dijo que muchos medicamentos contra el cáncer están hechos para estropear la tubulina y los microtúbulos que produce, que son muy importantes para la división celular. Por lo tanto, centrarse en el proceso de plegamiento de tubulina asistido por TRiC puede proporcionar un enfoque anticancerígeno prometedor.

Su investigación de una década fue publicada hoy en Cell.

“Esta es la estructura proteica más emocionante en la que he trabajado en mis 40 años de carrera”, dice el profesor Wah Chiu de SLAC/Stanford.

“Cuando conocí a Judith hace 20 años”, agrega, “hablamos sobre si podíamos ver cómo se plegaban las proteínas. Eso es algo que la gente ha estado tratando de hacer durante años, y ahora lo hemos hecho”.

Con cryo-EM, los investigadores pudieron ver cuatro pasos distintos en el proceso de plegado dirigido por TRiC, y las pruebas bioquímicas y biofísicas confirmaron lo que vieron.

El hallazgo, según Frydman, “realmente cambia las reglas del juego al traer finalmente una nueva forma de comprender cómo se pliegan las proteínas en la célula humana”, ya que resuelve el antiguo misterio de por qué la tubulina no se puede plegar sin la ayuda de TRiC.

Espagueti con flores dobladas

Las proteínas son importantes para casi todo lo que hace una célula, y averiguar cómo se pliegan en sus formas 3D finales es uno de los objetivos más importantes de la química y la biología.

Según Chiu, una proteína aparece primero como una cadena de aminoácidos similar a un espagueti, pero no puede realizar su función prevista hasta que se haya plegado en la forma precisa de una flor.

Desde mediados de la década de 1950, las pruebas realizadas en proteínas diminutas por el investigador de los Institutos Nacionales de Salud Christian Anfinsen han cambiado nuestra comprensión de cómo se pliegan las proteínas. Descubrió que si desdoblaba una proteína pequeña, volvería a tener la misma forma por sí sola. Llegó a la conclusión de que la secuencia de aminoácidos de la proteína contenía las instrucciones sobre cómo hacerlo. Por este descubrimiento, Anfinsen recibió una parte del Premio Nobel de Química de 1972.

Treinta años después, los científicos descubrieron que cierta maquinaria celular ayuda en el plegamiento de las proteínas. Sin embargo, la teoría predominante era que su función se limitaba a evitar que las proteínas quedaran atrapadas o se agruparan cuando se plegaban espontáneamente.

Una chaperonina es un tipo de máquina auxiliar que tiene una cámara que parece un barril y contiene proteínas mientras se pliegan. Aquí es donde encaja TRiC.

La cámara TRiC es única ya que está formada por ocho componentes distintos que se apilan uno encima del otro para crear dos anillos. Una molécula auxiliar con forma de medusa transporta una hebra larga y delgada de proteína tubulina hacia la entrada de la cámara. Luego, el plegado comienza cuando se cierra la tapa de la cámara. La tapa se abre para liberar la tubulina plegada.

Dado que la tubulina no puede plegarse sin TRiC, parecía que TRiC hizo más que simplemente ayudar a la tubulina a plegarse por sí sola. Pero, ¿cómo funciona realmente? Esta nueva investigación proporciona una respuesta a esa pregunta y muestra que la idea del “plegamiento espontáneo” no es cierta, al menos no para proteínas como la tubulina. En cambio, TRiC dirige directamente el proceso de plegamiento de proteínas que da como resultado la estructura de proteína deseada.

Frydman señaló que aunque la IA ha avanzado hasta el punto en que puede predecir con precisión la estructura plegada de la mayoría de las proteínas, esto todavía no revela los pasos involucrados en el plegamiento. Esta información es crucial para controlar el plegamiento celular y crear tratamientos para enfermedades relacionadas con el plegamiento. Para hacer esto, los científicos deben comprender los pasos precisos que toma el proceso de plegamiento dentro de la célula.

Pasos de plegamiento de proteínas

Una cámara celular dirige las cosas.

Frydman, Chiu y los miembros de sus respectivos equipos de investigación tomaron la decisión de observar más de cerca lo que ocurre dentro de la cámara TRIC hace diez años.

“En comparación con las cámaras de plegamiento más simples de las chaperoninas en las bacterias, el TRiC en las células humanas es una máquina muy interesante y complicada”, agrega Frydman. “Cada una de sus ocho subunidades tiene propiedades diferentes y presenta una superficie distinta dentro de la cámara, y esto resulta ser realmente importante”.

Los científicos descubrieron que el interior de esta cámara única puede dirigir el proceso de plegado de dos maneras diferentes.

Las áreas de carga electrostática emergen en las paredes internas de la cámara cuando la tapa se cierra sobre una proteína. Juntan partes de la hebra de proteína tubulina que tienen cargas opuestas y las “fijan” a la pared. Esto le da a la proteína la forma y el arreglo correctos para el próximo paso de plegamiento. La proteína tubulina está anclada y estabilizada por las “colas” del componente TRiC que cuelgan de la pared de la cámara en determinados momentos y lugares.

El hilo de tubulina comienza enganchándose en un hueco de la pared en un extremo. Como resultado, el otro extremo se pliega y se conecta en una nueva ubicación. El extremo colgado en la pared se pliega cerca de la sección plegada inicial.

En el paso tres, una parte de la sección central se pliega para formar el centro de la proteína y los bolsillos para GTP, que almacena y libera energía para impulsar el trabajo de la célula.

Finalmente, la última pieza de proteína se pliega. La molécula de tubulina ya está lista para hacer su trabajo.

“Estas instantáneas estructurales de etapas intermedias en la secuencia de plegamiento nunca antes se habían visto mediante criomicroscopía electrónica”, comenta Frydman.

Una poderosa combinación de formas de hacer las cosas

Su equipo confirmó la secuencia de plegamiento al someterla a una serie de difíciles pruebas bioquímicas y biofísicas que tardaron años en completarse.

Al analizar esos hallazgos, los investigadores pudieron crear un modelo que coincidía con las imágenes producidas por cryo-EM y mostraba cómo la tubulina cambia de forma a medida que se pliega dentro de la cámara TRiC.

“Es muy poderoso poder ir y venir entre estas técnicas, porque entonces realmente puedes saber que lo que ves refleja lo que está pasando en la célula”, agrega Frydman.

“La ciencia nos ha sorprendido con una solución realmente interesante que no hubiera previsto”.

El estudio también da pistas sobre cómo evolucionó este sistema de plegamiento en las células eucariotas, que se encuentran en plantas, animales y humanos, pero no en células más simples como las de las bacterias y las arqueas. Los investigadores plantean la hipótesis de que, a medida que las proteínas se vuelven más sofisticadas para satisfacer las demandas de las células eucariotas, eventualmente pierden su capacidad de plegarse en las formas requeridas para realizar tareas cada vez más difíciles por sí mismas. El último ancestro común de todas las especies eucariotas, que vivió hace unos 2700 millones de años, puede haber servido como punto de partida para la evolución de las proteínas eucariotas y la cámara de chaperoninas asociada.

Fuente: 10.1016/j.cell.2022.11.014


Source: Revyuh by www.revyuh.com.

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